“明星抗癌藥”紫杉醇的“卡脖子”難題被破解
2024-02-04 16:13:48
來源：人民政協(xié)報(bào)
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作為一種高效、低毒、廣譜的天然抗癌藥物，紫杉醇因其藥效顯著和用途廣泛，被譽(yù)為“明星抗癌藥”。然而，天然紫杉醇來源稀缺且單一，僅能從珍稀瀕危裸子植物紅豆杉中提取，但紅豆杉生長速度緩慢，極為稀少，素有“植物大熊貓”之稱。不僅如此，紫杉醇在紅豆杉植物中的含量極低，數(shù)千棵紅豆杉中僅能提取出1公斤左右的紫杉醇。
如何不依賴紅豆杉，實(shí)現(xiàn)紫杉醇的生物合成？這是擺在全世界科學(xué)家面前的一個(gè)難題。
自上世紀(jì)80年代起，科學(xué)家們便開始尋找一種可以替代天然提取紫杉醇的合成方法。1990年，美國率先研發(fā)出一條紫杉醇半合成路線，并迅速投入商業(yè)化生產(chǎn)，在此后的30余年內(nèi)，全球上百個(gè)科研團(tuán)隊(duì)相繼投入到紫杉醇的生物全合成研究中，但均未能實(shí)現(xiàn)突破。
北京時(shí)間2024年1月26日，國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)（Science）》在線發(fā)表了中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院基因組所（省實(shí)驗(yàn)室深圳分中心）閆建斌研究員領(lǐng)銜，與北京大學(xué)雷曉光教授等合作完成的最新研究成果：巴卡亭III生物合成酶的鑒定與異源重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)了紫杉醇生物合成途徑中的兩個(gè)缺失的關(guān)鍵酶“T9αH”和“TOT”，闡明了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)分子—紫杉烷氧雜環(huán)丁烷的形成機(jī)制，打通了紫杉醇生物合成途徑。該研究成果標(biāo)志著我國在紫杉醇合成生物學(xué)理論和技術(shù)上站在了世界領(lǐng)先地位。
閆建斌告訴記者，由于研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性地構(gòu)建了紫杉素的生物合成植物底盤，利用該底盤和生物信息學(xué)分析，從17個(gè)候選基因中篩選出了負(fù)責(zé)紫杉烷C9位氧化酶的T9αH1。該基因位于紅豆杉的9號(hào)染色體上，介于T2αH和T7βH兩個(gè)已知的紫杉醇合成基因之間。
通過密度泛函理論（DFT）計(jì)算與酶的底物選擇性檢測，研究者們進(jìn)一步揭示了氧雜環(huán)丁烷為優(yōu)勢產(chǎn)物的分子機(jī)制。這一研究結(jié)果，顛覆了30年來人類對(duì)于該結(jié)構(gòu)生成機(jī)制的傳統(tǒng)認(rèn)知，填補(bǔ)了僅在植物界中存在的環(huán)擴(kuò)張反應(yīng)生成含氧四元環(huán)結(jié)構(gòu)的分子機(jī)制的缺失。在解決了關(guān)鍵酶缺失的問題后，研究人員利用人工異源合成途徑構(gòu)建策略，將新鑒定得到的酶與已知合成酶進(jìn)行組合，通過多次嘗試，成功在植物底盤中生成了巴卡亭III。
中國科學(xué)院院士陳曉亞認(rèn)為，自1971年紫杉醇結(jié)構(gòu)鑒定以來，其生物合成途徑一直沒有打通。閆建斌課題組及合作者們成功鑒定了紫杉醇生物合成途徑中缺失的關(guān)鍵酶，揭示了紫杉醇氧雜環(huán)丁烷成環(huán)的酶學(xué)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了紫杉醇前體巴卡亭III的最短異源生物合成路線，實(shí)現(xiàn)了紫杉醇生物合成途徑的重構(gòu)。該研究是植物代謝生物學(xué)與合成生物學(xué)領(lǐng)域的重大突破，為利用合成生物學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)紫杉醇的綠色可持續(xù)生產(chǎn)鋪平了道路。
中國科學(xué)院院士鄧子新認(rèn)為，該研究實(shí)現(xiàn)了紫杉醇合成生物學(xué)領(lǐng)域的引領(lǐng)性原創(chuàng)成果重大突破，為實(shí)現(xiàn)我國紫杉醇生物智造的自立自強(qiáng)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，具有里程碑意義。
美國兩院院士、諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)委員、國際代謝工程協(xié)會(huì)創(chuàng)會(huì)主席Jens Nielsen評(píng)價(jià)說，閆建斌教授領(lǐng)銜的這項(xiàng)研究，將使我們有能力大規(guī)模生產(chǎn)其他有價(jià)值的天然產(chǎn)物，從而開發(fā)出有價(jià)值的新藥。（記者 高志民）
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